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来氟米特片
通 用 名: 来氟米特片
品牌商标: 妥抒®
产品规格: 10mg
包装规格: 10片/盒、20片/盒、30片/盒
英文/拼音: Leflunomide Tablets
批准文号: 国药准字H20050175 产品剂型: 片剂
产品特点: 成人类风湿性关节炎
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核准日期:2006年12月29日

修订日期:2015年12月01日

【药品名称】

通用名称:来氟米特片

商品名称:妥抒

英文名称:Leflunomide Tablets

汉语拼音:Laifumite Pian


【成    份】本品主要成分为来氟米特。

化学名称:N-4-三氟甲基苯基)-5-甲基异噁唑- 4-羧酰胺。

化学结构式:


分子式:C12H9F3N2O2

分子量:270.2

【性    状】本品为白色薄膜包衣片,除去包衣后呈白色。

【适 应 症】成人类风湿性关节炎。

【规    格】10mg

【用法用量】

睡前口服,每日一次,每次20毫克(2)。

使用本药治疗期间,可继续使用非甾体类抗炎镇痛药或低剂量皮质类固醇药物。

【不良反应】

主要表现为:白细胞下降、瘙痒、食欲下降、乏力、头晕、腹泻、轻度肝损伤、皮疹和恶心等。

国外同类药物进行III期临床试验时,1-3%的患者出现如下不良反应:

全身性:脓肿,囊肿,发烧,颈痛,不适和骨盆痛;

心血管:心绞痛,偏头痛,心悸,心动过速,静脉曲张,脉管炎和血管舒张;

消化系统:胆结石,结肠炎,便秘,食管炎,气胀,黑便,咽炎,唾液腺肥大,牙龈炎,口腔炎和牙齿排列不整齐;

内分泌:糖尿病和甲状腺功能亢进;

血液和淋巴系统:贫血(缺铁性贫血)和紫癜;

代谢和营养:肌酸磷酸激酶活性升高,高血糖和高血脂;

肌肉骨骼系统:关节炎,骨坏死,骨痛,粘液囊炎和肌肉痉挛;

呼吸系统:肺部不适,气喘,呼吸困难和鼻出血;

神经系统:焦虑,抑郁,口干,失眠,神经痛,神经炎,睡眠紊乱,出汗和眩晕;

皮肤和附属物:痤疮,接触性皮炎,真菌性皮炎,毛发变色,单纯性疱疹,带状疱疹,斑丘疹,指甲异常,皮肤变色,皮肤异感,皮肤小结,皮下结和皮肤溃疡;

泌尿生殖系统:蛋白尿,血尿,膀胱炎,排尿困难,前列腺炎和尿频,月经不调,阴道念珠菌??;

感官:视力模糊,白内障,眼部不适,结膜炎,味觉倒错。

【禁    忌】以下患者禁用:

1. 对来氟米特及其代谢产物过敏者;

2. 孕妇及尚未采取可靠避孕措施的育龄妇女及哺乳期妇女。

【注意事项】

1. 严重免疫缺陷病人,骨髓发育不良者,乙型或丙型肝炎患者,严重或无法控制感染患者和活疫苗免疫时不宜使用本品。

2. 准备生育的男性应考虑停止治疗,同时服用消胆胺或活性炭。

3.如来氟米特使用过程中,出现罕见不良反应,如骨髓抑制,斯-约二氏综合症,毒性表皮坏死,停止服用来氟米特,同时服用消胆胺或活性炭,降低血浆中M1水平。

4. 来氟米特使用过程中,可出现一过性丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高,故服用初期,应每月检测一次ALT。如ALT升高在正常值2倍以内(<80U/L),继续观察;如ALT升高在正常值2倍~3倍(80120U/L),减半量服用,继续观察,若ALT继续升高或仍然维持在80120U/L,应中断治疗;如ALT大于正常值3倍以上(>120U/L),应停药,且进行消胆胺或活性炭治疗。停药后,ALT恢复正常,可继续用药,同时加强护肝治疗及随访,多数病人不会出现ALT再次升高。

5.服用期间出现白细胞下降,如白细胞>3×109/L,继续服用观察;如白细胞在2×109/L3×109/L之间,减半观察,继续用药期间,多数病人可恢复正常,若复查白细胞仍低于3×109/L,则中断治疗;如白细胞<2×109/L,中断治疗。

6. 如患者有血液异常病史或肾功能和肝功能不全患者,使用本品时应慎重,经常进行血液和临床检测。

7.如果剂量过大或出现毒性时,可给予消胆胺或活性炭加以消除。具体方法:口服消胆胺3/日,每次8克,连续服用11天,1M1血浆浓度降低约40%,2天降低约49%65%,11天降低约0.02ug/ml?;蛘咄ü腹芑蚩诜杌钚蕴浚ɑ煨海?,每6小时50克,1M1血浆浓度降低约37%,2天降低约48%。

【孕妇及哺乳期妇女用药】来氟米特具有生殖毒性,能引起胚胎损伤。小鼠服用15毫克/公斤来氟米特,雄鼠精子畸形率明显升高,雌鼠吸收胚胎和死亡胚胎率增加,活胚率下降。因此,孕妇及哺乳期妇女禁用。有可能怀孕的孕龄妇女禁用。

【儿童用药】对儿童应用本品的疗效和安全性还没有研究,故年龄小于18岁的患者,建议不使用本品。

【老年用药】慎用。


【药物相互作用】

1.消胆胺和活性炭  志愿者和患者服用消胆胺或活性炭时,血液中M1水平显著下降。

2.肝毒性药物  来氟米特和肝毒性药物合用时,不良反应增强。如来氟米特治疗后,未进行药物消除就服用肝毒性药物,也会导致不良反应增强。30例联合使用来氟米特和氨甲喋呤患者中,有5例患者转氨酶升高23倍,其中2例继续联合用药,另外3例停用来氟米特;另5例转氨酶升高大于3倍者,其中2例继续联合用药,另外3例停用来氟米特,研究结束10例患者转氨酶均恢复正常。所有患者均符合ACR肝活组织检查标准。

3.非甾体类解热镇痛药  体外试验显示:M1可使游离双氯芬酸和布洛芬浓度增加1350%。但临床试验中,非甾体类解热镇痛药与来氟米特合并用药时,未出现不良反应增强现象。

4.甲苯磺丁脲  体外试验显示:M1可使游离甲苯磺丁脲浓度升高13-50%,此临床意义还不清楚。

5.利福平  多剂量利福平和单剂量来氟米特联合应用,血液中游离M1较单独使用来氟米特提高40%,随着利福平的使用,M1浓度可能继续升高,因此来氟米特和利福平联合用药时,要慎重。

【药物过量】

在小鼠和大鼠急性毒性试验中,口服来氟米特最小毒性剂量分别为200-500毫克/公斤和100毫克/公斤。如临床过程中出现药物过量或毒性反应,建议使用消胆胺和活性炭加速药物清除。

【药理毒理】

药理作用

来氟米特为具有抗增殖活性的异噁唑类免疫抑制剂,其作用机理主要是抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性,从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成。体内、外试验表明,本品具有抗炎作用。来氟米特的体内活性主要通过其活性代谢产物A771726(下称M1)而产生。

毒理研究

遗传毒性:

来氟米特Ames试验、程序外DNA合成试验、HGPRT(次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶)基因突变试验结果均为阴性。另外,来氟米特在小鼠微核试验及中国仓鼠(在体)骨髓细胞试验中均未出现致染色体畸变作用,而来氟米特的次要代谢物4-三氟甲基苯胺(TFMA)在Ames试验、HGPRT基因突变试验和中国仓鼠细胞(体外)染色体畸变试验中均出现该作用,但TFMA在小鼠微核试验和中国仓鼠(在体)骨髓细胞遗传学试验中均未出现该作用。

生殖毒性:

来氟米特经口给药剂量高达4.0mg/kg,对雄性和雌性大鼠生育力无影响。

临床上孕妇服用来氟米特时可引起胎儿损害?;吃写笫笤谄鞴傩纬善诰诟枥捶滋?span>15mg/kg(按AUC计算,大鼠M1的全身暴露量约为人暴露量的1/10)出现致畸作用,主要表现为无眼或微眼、梗阻性脑积水。在此暴露量下,来氟米特还引起孕鼠体重下降、胎鼠死亡增加及体重下降?;吃屑彝迷谄鞴傩纬善诟枥捶滋?span>10mg/kg(按AUC计算,大鼠M1的全身暴露量约等于人的最大暴露量),导致胸骨融合和发育不良。大鼠和家兔在来氟米特1mg/kg剂量下未出现致畸作用。雌性大鼠在交配前14天至哺乳期末给予来氟米特1.25mg/kg(按AUC计算,大鼠M1的暴露量约等于人最大暴露量的1/100),仔鼠的生存率出现明显(大于90%)的降低。

致癌性:

    在大鼠连续2年口服来氟米特达最大耐受剂量6mg/kg(按AUC计算,约为人M1最大全身暴露量的1/40)的试验中,未出现致癌作用。但是,在连续2年经口给予最大剂量15mg/kg(按AUC计算,约为人M1全身暴露量的的1.7倍)的研究中,雄性小鼠出现淋巴瘤发生率增加,雌性小鼠在1.5mg/kg剂量下(起始剂量,按AUC计算,约为人M1全身暴露量的1/10)出现剂量相关性的支气管肺泡腺瘤和支气管肺泡癌发生率增加。以上小鼠研究结果的临床意义尚不清楚。

【药代动力学】以下资料根据文献报道:

      动物实验显示:大鼠与比格犬单次口服来氟米特后,测其活性代谢产物A771726(M1)的血液浓度-时间曲线均符合二房室模型;t1/212.00h-14.70h; Tmax1.93h-5.3h。小鼠口服来氟米特后,很快吸收并转化为活性代谢产物A771726(M1),分布于全身各组织中,其中血含量最高,其余依次为肝、胃、肠、肾、肺、心、脾、睾丸、肌肉和脑。来氟米特在大鼠体内转化为代谢产物A771726(M1)主要由粪便排出,少量由尿液、胆汁排出。

另据文献报道:来氟米特吸收进入人体后,迅速成为活性代谢产物A771726(M1)来发挥药理作用,偶尔能够在血浆中检测到低水平的来氟米特,因而来氟米特药代动力学研究是通过检测M1浓度变化来完成。

吸收:口服来氟米特后,6-12小时之间M1达到峰值。M1半衰期较长,临床中若起始剂量为100毫克,连续3天,有助于M1快速达到稳态浓度,否则M1需要2个月才能达到稳态。不同来氟米特起始/维持剂量试验表明,血浆中M1水平呈剂量相关性。来氟米特片生物利用度为80%,高脂饮食对M1血浆浓度没有显著影响。

      分布:M1主要分布于肝、肾和皮肤组织,而脑组织中分布较少。健康志愿者M1分布容积较低(0.13/毫克),超过99.3%M1与白蛋白结合,蛋白结合量与治疗浓度呈线性相关。类风湿性关节炎患者游离M1数量增加,慢性肾衰患者游离M1增加近1倍,其机制尚不清楚。

      代谢:来氟米特进入血液后,迅速代谢成为M1,原型药物很难检测得到。此外,来氟米特还有许多次要代谢产物,但仅有三氟甲基苯胺(TFMA)以低水平出现在某些患者血液中并可被定量。来氟米特代谢的确切脏器尚不清楚,体内外试验表明,胃肠壁和肝脏可能在这一过程中发挥作用。尚未发现来氟米特的特异性代谢酶,仅确定代谢过程在肝细胞质和微粒体中发生。

      消除:活性代谢物M1进一步代谢后经肾脏排泄,M1也可直接通过胆汁排泄。单剂量注射放射性标记的来氟米特后,连续观察28天,近43%的总放射活性通过尿液清除,48%的总放射活性通过粪便清除。进一步分析表明,尿液中主要是葡萄糖苷酸和M1的苯胺羰酸衍生物,粪便中主要是M1;最初96小时内肾脏是主要清除途径,然后粪便成为主要清除途径。静脉注射M1,清除速率估计在31毫升/小时??诜钚蕴炕蛳ò房纱俳┪锵?,使M1半衰期由大于1周,降为不足1天,这表明肠肝循环是M1半衰期较长的主要因素。血液透析和连续活动性腹膜透析试验表明,M1不能被透析。

【贮    藏】遮光,密封,于阴凉处保存。

【包    装】包装材料:铝箔、PVC、复合袋

包装规格:10/盒、20/盒、30/盒、40/盒、60/盒。

【有 效 期】暂定24个月。

【执行标准】《中国药典》2015年版二部

【批准文号】国药准字H20050175


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